【2019年最新情報】あるHIV治療薬は認知症を改善してしまう作用があることが判明!

今回はHIV薬で加齢性疾患のアルツハイマーの治療の可能性についての報告です。

ニューヨーク大やブラウン大を含む合計５つの医科系大学が共同研究でプレスリリース（英文）を発表致しましたので、それを翻訳したものをここでご紹介します。

ニュースタイトル「HIV薬はアルツハイマー病や加齢性疾患を治療することができます」

Brown大が率いる研究チームは、一般的なHIV / AIDS薬でレトロトランスポゾン活性を遮断すると、老齢マウスおよび老化したヒト細胞の加齢による炎症が著しく減少し、加齢に伴う障害の治療に期待が寄せられています。

上の写真の説明：「HIV(薬)はマウス組織の老化の兆候を治します」 一般的なHIV / AIDS薬ラミブジン（Lamivudine）は、レトロトランスポゾン（*追記で補足します）活性（retrotransposon activity）を停止することにより、老齢マウスの加齢性炎症を(統計上) 有意に軽減させます。この薬剤治療を２週間続けると、老齢マウスの脂肪組織において — 白血球は緑色の脂肪細胞の間でピンクに染まりました — 慢性炎症に減少が見られました。（出典：Sedivy Lab /ブラウン大学）

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プロビデンス, R.I. (刊行誌名)【ブラウン大学（Brown University）】— 新しい研究では、HIV薬がマウスの加齢による炎症や他の加齢の兆候を(統計上)有意に減らすことがわかりました。

「これはアルツハイマー病を含む加齢性疾患の治療に有望です」とブラウン大学医学生物学部のジョン・セディヴィ（John Sedivy）教授。「アルツハイマー病だけでなく、他の多くの病気：２型糖尿病、パーキンソン病、黄斑変性症、関節炎、これらすべての病気の治療にも有望です。それが私たちの目標です」と述べています。加齢による炎症は加齢性疾患の重要な要素を占めています。

この研究結果は2月7日木曜日のネイチャー（nature）誌に掲載されました。ブラウン大学、ニューヨーク大学、ロチェスター大学、モントリオール大学、バージニア大学医学部の共同研究プロジェクトです。

セディヴィ教授によれば、HIV薬は老いた細胞のレトロトランスポゾン活性を停止させることによって作用します。レトロトランスポゾン — 複製して他の場所に移動することができるDNA配列 — は、ヒトゲノムのかなりの部分を占めています。レトロトランスポゾンは、古代レトロウイルスに関連し、これを放置するとゲノムの他の部分に挿入可能な自身のDNAコピーを作成します。細胞はこれらの「ジャンプする遺伝子」を保持する（飛ばないようにする）方法を進化させてきましたが、細胞が老化するにつれてレトロトランスポゾンはこの制限を回避することが、セディヴィ教授の初期の研究から明らかになりました。


ネイチャー誌では、L1と呼ばれるレトロトランスポゾンの重要なクラスは細胞のコントロールから逃げ、老化したヒト細胞（分裂しなくなった古い細胞）と老齢マウスの細胞内で複製をし始めたことを示しました。レトロトランスポゾンの複製、特にL1のDNAコピーは、インターフェロン応答と呼ばれる抗ウイルス免疫応答によって検出され、最終的に付近の細胞の炎症を引き起こすことを研究者らは見出したのです。

これらのレトロトランスポゾンはあらゆる種類の組織に存在しますが、それは細胞老化の統一された構成要素に対する注目せずにはいられない要素であるとセディヴィ教授は述べています。それを理解した上でこのチームは、インターフェロン応答、即ちこれらのジャンプ遺伝子が必ずしもゲノムを損傷することなく細胞性炎症を引き起こすかもしれないという可能性のあるメカニズムを明らかにしました。

「このインターフェロン応答は大変革をもたらす完全なゲームチェンジャーでした」と、セディヴィ教授は、新たに挿入された転移因子が膨大な数の不活性および活性レトロトランスポゾン配列を含むゲノムのどこに挿入されたかを追跡するのは難しいことを指摘しました。

L1 DNAのインターフェロン活性化のコピーは逆転写酵素（reverse transcriptase）と呼ばれる特定のタンパク質を必要とします。セディヴィ教授によると、HIVや他のレトロウイルスも複製に逆転写酵素タンパク質を必要とします。実際、HIV / AIDSを治療するために開発された最初の薬であるAZTは、HIV逆転写酵素を止めます。HIV / AIDSを治療または予防するために使用されている現在の多剤カクテルは依然として特異的な逆転写酵素阻害剤を含有しています。セディヴィ教授とその仲間は、このクラスの薬はウイルス様L1レトロトランスポゾンが複製されるのを防ぎ、それによって炎症性免疫反応（inflammatory immune response）を妨げるかもしれないと考えたのです。


このチームは６つの異なるHIV逆転写酵素阻害剤をテストして、それらがL1活性およびインターフェロン応答を遮断できるかどうかを調べました。１つの一般的なHIV薬ラミブジンは、その活性と副作用の少ない点で際立っていました。

ラミブジンの存在下でヒト細胞を増殖させても、細胞の老化や老化細胞の死滅に影響を与えません。しかしラミブジンはインターフェロン応答と後期の細胞老化関連分泌形質（SASP, senescence-associated secretory phenotype）ー それらの周辺の炎症を促進する老化細胞の重要な特徴 ー を減少させた、とセディヴィ教授は述べています。

セディヴィ教授は、「私たちがこのHIV薬をマウスに投与し始めたとき、私たちはそれらが驚くべき抗炎症効果を持っていたことに気づきました」として、「我々の説明は、L1は老化の比較的遅い時期に活性化されるが、インターフェロン応答はSASP応答を強化し、加齢に伴う炎症の原因となるということです。」と述べています。

26ヵ月齢のマウス（ヒトの75歳にほぼ相当）をラミブジンで治療すると、わずか２週間でインターフェロン反応と炎症の両方の証拠が減少しました。20ヵ月齢のマウスをラミブジンで６ヵ月間治療したところ、脂肪や筋肉の喪失、ならびに腎臓の傷も減少しました。


セディヴィ教授は、この結果は心強いものだが、やるべきことはまだたくさんあるとしています。「ラミブジンで治療すると、インターフェロンの反応と炎症にはっきりした進展をみることができますが、それは正常に戻るわけではありません。問題の一部を修正することはできますが、実際には高齢化の問題全体をまだ理解できていません。L1逆転写産物は少なくともこの問題の重要な部分です。」とのことです。

セディヴィ教授は、このマウス実験結果を人間に適用しようと懸命に試みています。具体的には、老衰、アルツハイマー病、関節炎などさまざまな加齢に伴う症状に対するラミブジンの臨床試験を開始したいと考えています。「ラミブジンは1995年に食品医薬品局によって承認され、何十年もの間HIV / AIDSの治療に使用されてきた、そしてその薬理学的活性と安全性は十分に確立されている」と述べ、新しい臨床試験は合理化され、加齢性疾患の治療におけるラミブジン有効性に焦点を当てることができる、と付け加えました。

彼はまた、L1逆転写酵素に特異的な新しい逆転写酵素阻害剤を開発したいと考えています。最小限の副作用で特定の治療薬を開発するのを助けるために、L1逆転写酵素の分子構造が決定される必要があると彼は付け加えました。研究者はまた、L1レトロトランスポゾンを標的とする他の種類の薬物を開発することも可能でしょう。

セディヴィ教授に加えて、現在ブラウン大の助教授（研究）であるMarco De Ceccoは、7年前の創業以来、研究に関わっていました。 ブラウン大の他の著者は大学院生の伊藤タカヒロ、アンナPetrashen、エイミーエリアス、ニコラスSkvirとスティーブンCriscioneを含みます。 ボローニャ大学の訪問学生であるAlberto CaligianaとGreta Brocculi、それに協力している教員Nicola NerettiとStephen Helfandがいます。

この研究は国立衛生研究所（特に助成金P01 AG051449とR37 AG016694）の資金援助を受けています。

 

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引用ニュース & 原著論文

🔵 プレスリリース（研究レビュー）：HIV drug could treat Alzheimer’s, age-associated disorders（Brown University）2019.2.6

🔵 原著論文: L1 drives IFN in senescent cells and promotes age-associated inflammation (nature, volume 566, pages73–78 (2019)) February, 7th

Seigoの追記

この報告で出てくるレトロトランスポゾンとは、ゲノム上を移動することができるDNA配列のことです。

長さはどれくらいかというと、短いもので80 bp(塩基対)、長いもので約6000 bpになります。

この論文で出てきたレトロトランスポゾン「L1」と呼ばれ (LINE1とも言う) 、長い方の約6000 bp(塩基対)の長さがあり、細胞が老化するとこのL1がゲノムの中を飛び回るそうです。（遺伝子は壊さないが炎症を起こすと上記で言っております）

共時性かも知れませんが、つい先日このDNA配列が動くことによって、炎症が増したり老化が加速するという報告をレポートしたばかりでした。

• 炎症を増し老化を加速する利己的な遺伝的要素：LINE1 トランスポゾン(米国最新研究) 2019.03.30 (当サイトで翻訳しました)

レトロトランスポゾンの動きを少なくするとアンチエイジングになるとは興味深いですね！

アルツハイマー病だけでなく, ２型糖尿病やパーキンソン病, 加齢黄斑変性症そして関節炎も治す！

この研究報告で驚かされるところは、一見炎症とは関係ないパーキンソン病や加齢黄斑変性も逆転写酵素阻害剤で治ってしまう可能性がたかいというところです。

ということはこれらの病気も「炎症」が起因となって発生している可能性が高いということでしょう。

 新しいメカニズム 
老化して「L1」がゲノム中を飛ぶ → 炎症の増加 → アルツハイマーなどの加齢性疾患が増える

別の方向からの研究が思わぬ治療効果を生むというのは、驚きでもあり、嬉しいことですね！

これだからサイエンスは止められない！

一攫千金のチャンス！

今回の研究はHIV治療薬「ラミブジン」で研究を行って、思わぬ副作用が新しい治療法への発見につながっているわけですが、もっと正確に認知症やアンチエイジングの薬を作るにはレトロトランスポゾン「L1」を特異的に抑える逆転写酵素阻害剤が必要な訳です。

これは誰もまだ作っていません。（研究報告が出たばかりですから）

これをいち早く作れば、「大金持ち」になれるし、しかも「長寿」になれるという、２つの宝がいまここに生まれたのです！

さあ、みんな、この史上最高の宝を見つけよう！

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