ゲノム編集技術が医療分野へ応用か! 早老症の治療で成果(2019年論文)

今日は老化にブレーキをかける研究についての報告です。

ソーク研究所のベルモンテ・ラボが最新研究をプレスリリース（英語）しましたので、それを翻訳してここでご紹介します。

ニュースタイトル「老化にブレーキをかける」

新しいCRISPR / Cas9療法はマウスの老化を抑制し、健康を増進し、寿命を延ばし、ヒトの老化をよりよく理解するための扉を開きます

老化はほんの数例を挙げると、心臓病やがん、アルツハイマー病など、多くの消耗性疾患の主な危険因子です。このためアンチエイジング療法の必要性がますます緊急になっています。現在Salk Instituteの研究者たちは老化プロセスを遅らせるのを助けるために新しい遺伝子治療を開発しました。

2018年2月18日に Nature Medicine 誌に発表されたこの調査結果は、ハッチンソン-ギルフォード早老症候群のマウスで観察される加速老化を抑制することができる新規のCRISPR/Cas9ゲノム編集療法をハイライトしています。この治療法は加齢促進に関与する分子経路、および遺伝子治療によって毒性タンパク質を減らす方法に関する重要な洞察を提供します。

「老化は細胞がその機能を失い始める複雑な過程であり、そのため我々が老化の分子的な駆動力を研究する効果的な方法を見つけることは重要です。」SalkのGene Expression LaboratoryのシニアオーサーであるJuan Carlos Izpisua Belmonte 教授は述べています。「早老症は素早く再検し分析方法を改良し、治療を考案することを可能にするので、理想的な老化モデルです。」

早発型で急速な進行を示す早老症は、LMNA遺伝子の突然変異によって引き起こされる変性疾患群の中で最も重症な形態の１つです。早老症のマウスもヒトもDNA損傷、心機能障害、劇的な寿命の短縮など、多くの老化の兆候を示しています。 LMNA遺伝子は通常、細胞内で2つの類似したタンパク質、ラミンAおよびラミンCを産生します。早老症ではラミンAの産生の代わりにプロゲリン（ラミンAの変異タンパク質）を増やします。プロゲリンは年齢とともに蓄積し早老症を悪化させる毒性のあるラミンAの短い変異体です。


「私たちの目標は、細胞内でプロゲリンが蓄積するLMNA遺伝子の変異による毒性を軽減することでした」と、Izpisua Belmonte 研究室のスタッフ研究者である共著者のHsin-Kai Liao氏は言います。 「我々は早老症がラミンAとプロゲリンの両方のCRISPR/Cas9標的破壊によって治療され得ると推論しました。」

研究者らはCRISPR/Cas9システムを利用して、Cas9を発現する早老症マウスモデルの細胞に遺伝子治療を提供しました。 ２つの合成されたガイドRNAおよびレポーター遺伝子を含むアデノ随伴ウイルス（AAV）を注射しました。ガイドRNAはCas9タンパク質をDNA上の特定の位置に誘導し、そこでラミンCを破壊せずにラミンAとプロゲリンを機能不全にします。レポーターによって、研究者がAAVに感染した組織を追跡することができます。

治療開始後２ヵ月で、マウスはより強くそしてより活発になり、心血管が改善されました。それらのマウスは主な動脈血管の変性の減少および徐脈の発症の遅延（異常に遅い心拍数）を示しました – 二つの現象は、早老症および老年期において一般的に観察されました。全体として治療された早老症マウスは正常なマウスと同様の活動レベルを持ち、そして寿命はおよそ25パーセント増加しました。

「ウイルスが広範囲の組織に感染する効率を高めれば、さらに寿命を延ばすことができると確信しています。」と、Izpisua Belmonte研究室の博士研究員で論文の著者であるPradeep Reddyは述べています。

まとめると、これらの結果はCRISPR/Cas9システムを使用してラミンAおよびプロゲリンを標的化することが、早老症マウスの生理学的健康状態および寿命を劇的に改善し得ることを示唆しています。これらの結果は、科学者たちがどのようにして人間の老化の分子的要因を狙うことができるかについての重要な新しい理解を提供しています。

今後の努力は治療をより効果的にすることに焦点を合わせ、そして人への適用のために改良させることでしょう。現在早老症の治療法はありませんので、症状は管理され合併症が起きるたびに治療しています。

「遺伝子編集療法が早老症を治療するために適用されたのはこれが初めてです。」と、ロジゲル・ギルミン議長のIzpisua Belmonte氏は述べています。 「それはいくつかの改良を必要とするでしょう。しかしそれは利用可能な他のオプションと比較してはるかに少ない悪影響しかありません。これは早老症の治療のためのエキサイティングな進歩です。」

引用ニュース & 原著論文

🔵 英語ニュース：Putting the brakes on aging (Salk Institute)

🔵 原著論文：Single-dose CRISPR/Cas9 therapy extends lifespan of mice with Hutchinson–Gilford progeria syndrome (Nature Medicine volume 25, pages419–422 (2019) )